ERSTER AKT
Tiridate, der König von Armenien, hat Thrakien erobert und Farasmane gefangengenommen. Die Hauptstadt wird noch verteidigt, angeführt von Radamisto, dem König.
Tigrane, Tiridates Feldherr, der Polissena liebt, teilt ihr mit, dass sein König mit diesem Krieg nur die schöne Zenobia, Radamistos Gattin, gewinnen möchte. Tiridate will den thrakischen König durch die Drohung, seinen Vater töten zu lassen, zur Übergabe zwingen, doch dieser, vor die Mauern geführt, fordert seinen Sohn auf, weiterzukämpfen. Auch Zenobia fordert ihren Gemahl auf, bis zuletzt Widerstand zu leisten, weil sie weiss, dass der armenische König sie begehrt. Tigrane ist durch die Tapferkeit seiner Gegner bewegt und entschliesst sich, um Polissena gefällig zu sein, Farasmane entgegen dem Befehl des Königs nicht zu töten.
Die Stadt wird doch erobert, Zenobia und Radamisto gelingt die Flucht. Tiridate lässt beide verfolgen, vergeblich bittet Polissena um Schonung ihres Bruders. Bevor die Verfolger das entthronte Herrscherpaar einholen, tötet sich Zenobla, die ihren Gemahl vergeblich angefleht hatte, sie umzubringen, durch den Sprung in einen Fluss. Radamisto lässt sich festnehmen, um den Tod seiner Gattin rächen zu können.
ZWEITER AKT
Zenobia ist aus dem Fluss gerettet und ebenfalls in Tiridates Lager gebracht worden. Dieser bietet ihr an, Königin zu werden, doch die Gefangene lehnt entrüstet ab. Tigrane, der Polissena verehrt, verrät ihr, dass ihr Bruder gerettet wurde; seinem König sagt er, dass Radamisto auf der Flucht den Tod gefunden habe. Radamisto erscheint verkleidet vor dem armenischen König, um den Tod des thrakischen Königs zu melden. Tiridate lässt sich täuschen und verspricht dem Boten eine grosse Belohnung, wenn er Zenobla dazu bewegen kann, seinen Antrag anzunehmen. Diese hat ihren Gemahl auch in der Verkleidung sofort erkannt. Als die beiden Gatten zufällig allein bleiben, geloben sie sich ewige Zuneigung.
DRITTER AKT
Polissena erfährt traurig und zornig, dass ihr Gatte sie verstossen hat, und will einen Aufstand gegen ihn vorbereiten. Tiridate wirbt immer noch um Zenobla, die schliesslich sein Zepter, das er ihr überreicht hat, in den Staub wirft. Rasend vor Zorn will sich der König auf sie stürzen; Radamisto tritt dazwischen, wird erkannt und in den Kerker geworfen. Zenobia schleicht in das Gefängnis, verabschiedet sich von ihrem Gatten und schwört erneut Treue.
Vergebens wirbt Tiridate wieder um Zenobia. Kurz bevor Radamisto zum Tode geführt werden soll, bricht der vorbereitete Aufstand aus. Der König wird entmachtet. Resignierend muss er seine Schuld bekennen und auf den Thron verzichten.