ERSTER AKT
Auf einem Platz am Stadtrand von Amiens warten viele Leute auf die Postkutschje aus Arras. Unter der wartenden Menge befindet sich auch der Student Des Grieux, der von seinen Kameraden wegen seiner Naivität in Liebesdingen verspottet wird. So herausgefordert, bringt er den Mädchen mit gespielter Artigkeit und Ironie eine Serenade dar ( Tra voi, belle, brune e bionde).
Die Postkutsche trifft ein. Neben anderen Fahrgästen steigen der Steuerpächter Geronte de Ravoir und die Geschwister Lescaut aus, um sich im nahen Gasthaus zu erholen. Die junge, schöne, aber etwas leichtsinnige Manon soll auf Geheiss ihres Vaters in ein Kloster gebracht werden. Des Grieux erfasst tiefe Leidenschaft, als er Manon sieht. Während Geronte und Lescaut ins Wirtshaus gehen, nähert sich der Student Manon, erfährt ihr Schicksal und bedrängt sie, mit ihm ein neues Leben zu beginnen. So viel Schönheit hinter Klostermauern, das könne ihr Schicksal nicht sein. Manon verspricht ihm ein Wiedersehen am Abend; Des Grieux fällt in einen schwärmerischen Tagtraum ( Donna non vidi mai).
Inzwischen hat Geronte de Ravoir Manons Bruder durch Bestechung überreden können, ihm seine Schwester als Geliebte zu überlassen und nach Paris zu entführen. Der Plan wird Des Grieux von Edmond, der das Gespräch belauscht hat, verraten.
Wie vereinbart erscheint Manon zu einem Treffen mit Des Grieux ( Vedete? Io son fedel). Gemeinsam fliehen sie in dem von Geronte gemieteten Wagen nach Paris. Der betrogene Geronte und der betrunkene Lescaut werden von der Menge verspottet.
ZWEITER AKT
Manon hat kurze Zeit mit Des Grieux in Paris verbracht und auf Betreiben ihres Bruders den mittellosen Studenten verlassen. Sie lebt im Haus des reichen Steuerpächters, kann aber trotz des Reichtums ihren Geliebten nicht vergessen ( In quelle trine morbide). Lescaut erzählt ihr, dass Des Grieux sie immer noch liebe und, um ein Vermögen zu erlangen, zu spielen begonnen hat.
Geronte kommt mit einigen Freunden, die Manons Schönheit bewundern. Musiker treten ein; sie spielen ein Madrigal zu Manons Ehren und ein Tanzmeister gibt ihr eine Menuett-Lektion. Geronte entfernt sich mit seiner Gesellschaft und bittet Manon, zu folgen. Kaum ist der Hausherr gegangen, als Des Grieux erscheint, den Lescaut gerufen hat. Die Liebenden versöhnen sich (Tu, tu amore?), werden aber, als sie sich in den Armen liegen ( Nell'occhio tuo profondo), von Geronte überrascht. Dieser verlässt den Raum unter Drohungen. Des Grieux drängt zur Flucht. Während Manon noch einige Schmuckstücke an sich nimmt, stürzt Lescaut herein und berichtet, dass Geronte mit Soldaten kommt. Zur Flucht ist es zu spät, Manon wird verhaftet. Lescaut hindert Des Grieux, seine Geliebte mit Waffengewalt zu befreien.
INTERMEZZO
Ein Orchesterzwischenspiel ( Intermezzo) schildert den Gefangenentransport nach Le Havre.
DRITTER AKT
Manon ist wegen ihrer Vergehen zur Verbannung in eine Strafkolonie nach Amerika verurteilt und mit anderen Frauen nach Le Havre gebracht worden. Vergebens hat Des Grieux versucht, seine Geliebte zu befreien. Auch ein letztes Unternehmen, Manon aus dem Gefängnis am Hafen zu entführen, schlägt fehl. Die Gefangene wird zum Schiff gebracht. Der verzweifelte Des Grieux hält seine Geliebte fest und kann den Kapitän bewegen ( No! pazzo son!), ihn in die Schiffsmannschaft aufzunehmen und nach Louisiana zu bringen.
VIERTER AKT
Manon hat auch in der Verbannung nicht von ihrem gewohnten Leben lassen können. Sie ist Des Grieux wieder untreu geworden, der sich daraufhin mit ihrem Liebhaber duelliert und ihn getötet hat. Das Liebespaar musste fliehen und ist nun, weit von New Orleans, in eine Wüste geraten. Die Flüchtigen sind von Hunger und Durst erschöpft, Manon fleht um Wasser. Des Grieux sucht vergebens danach. Manon bricht zusammen ( Sola, perduta, abbandonata), bekennt ihre Schuld und beteuert, immer nur Des Grieux geliebt zu haben. Sie stirbt in seinen Armen.