ACTE I
A Amiens au XVIlIe siècle. Des Grieux (ténor) plaisante avec les étudiants et étudiantes (Tra voi belle), se défendant de jamais céder à la passion. Mais lorsque Manon (soprano) descend du coche, avec son frère Lescaut (baryton) et le riche et vieux Géronte (basse) qui se propose d'enlever la jeune fille, Des Grieux ne peut résister au coup de foudre (Donna, non vidi mai) et s'enfuit avec Manon.
Manon a déjà quitté Des Grieux pour vivre dans l'opulence (In quelle trine morbide) mais aussi l'ennui que lui procure Géronte, qui lui inflige perruquier, maîtres de chant et de danse (madrigal: L'ora, o Tirsi). Des Grieux survient (Duo: Tu, amore?), la couvre de reproches (Ah, Manon, mi tradisce) et la reconquiert aisément. Manon nargue le vieux, et s'attarde à ramasser ses bijoux: Géronte la fait arrêter arrêter.
ACTE III
Au Havre, c'est l'embarquement des filles de petite vertu, condamnées à aller peupler le Nouveau Monde. Ne pouvant sauver Manon par la force, Des Grieux optient de monter à bord (Ah, non v'avvicinate…No, pazzo son).
ACTE IV
Une région désertique de l'Amérique du Nord. Manon, malgré son désir de rédemption, s'est trouvée impliquée dans de nouvelles intrigues et a dû fuir la Nouvelle-Orléans. A bout de forces (Sola, perduta, abbandonata), elle expire dans les bras de Des Grieux.