Nel 51 d.C., nei pressi del monte Ararat. Il re d’Armenia Tiridate ha dichiarato guerra a Farasmane, padre di sua moglie Polissena e re di Tracia; a spingerlo a combattere è l’insana passione che egli nutre per Zenobia, moglie del figlio di Farasmane, Radamisto. Polissena viene messa al corrente dei piani del marito dal condottiero Fraarte e da Tigrane, principe di Ponto e alleato di Tiridate, il quale è innamorato della regina e vorrebbe che lei dimenticasse il marito infedele. Farasmane, che è stato fatto prigioniero, viene condotto in catene nella capitale assediata perché convinca Radamisto alla resa; il re, tuttavia, consiglia al figlio di continuare a combattere. Fraarte dà ordine di ucciderlo, ma Tigrane impedisce l’esecuzione. La città viene espugnata e Radamisto e Zenobia fuggono; all’avvicinarsi dei nemici Zenobia, disperata, chiede al marito di ucciderla; quindi, dopo esserne stata soltanto ferita, si getta nel fiume Arasse. Tigrane cattura Radamisto e lo conduce da Polissena, mentre Zenobia viene salvata da Fraarte, che, pur essendo innamorato di lei, la porta da Tiridate. Tigrane annuncia la morte di Radamisto e fa narrare l’accaduto dal messaggero Ismeno: questi non è altri che Radamisto, subito riconosciuto dalla moglie. Tiridate offre invano a Zenobia il proprio cuore e il regno; quando tenta di prenderla con la forza, Radamisto cerca di ucciderlo, ma Polissena si frappone tra la spada e il marito. Nel frattempo Tigrane e Fraate, non tollerando più la condotta di Tiridate, fanno sollevare i loro eserciti e circondano il tempio in cui il tiranno vorrebbe sposare Zenobia: Tigrane restituisce a Farasmane la corona di Tracia, e Radamisto chiede a Polissena di perdonare il marito, tornando a regnare insieme sull’Armenia; per lui è sufficiente ricongiungersi all’amata Zenobia.